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公元前221年（秦始皇二十六年），秦置鄂县，属南郡。其领域西北界长江、东抵江西、南接湖南。
公元前201年（汉高祖六年），汉为鄂县，属江夏郡。刘邦封大将樊哙于鄂县，灌婴筑鄂县城。
公元前196年（汉高祖十一年），荆王刘贾于沼山大战淮南王英布，战死，刘邦为其立荆王庙。
公元208年（汉建安十三年），曹操南征，关羽驻军樊口。孙刘联军大破曹军于赤壁，魏、蜀、吴三国鼎立势成。
公元209年（汉建安十四年），孙权与周瑜、鲁肃、张昭于城东虎头山商议建都大计，闻凤鸣，遂筑凤凰台。
公元220年（魏黄初元年），孙权在樊口设樊山戍。
公元221年（魏黄初二年），四月孙权自公安迁鄂县，取“以武而昌”之义，改鄂县为武昌县。分江夏立武昌郡，辖武昌、阳新、沙羡、下雉、柴桑、浔阳等六县。八月曹丕封孙权为吴王。筑吴王城。次年铸数千铜釜。
公元224年（吴黄武三年），佛门名士支谦与印度僧人维祗难、竺律炎居武昌，共译《法句经》、《太子瑞应本起经》，江南始传佛教。
公元226年（吴黄武五年），孙权采武昌铜铁作千口剑、万口刀。后出土有孙权之侄铭文弩机、侄孙“孙将军门楼”。朱应、康泰出使南海诸国，朱应著《扶南异物志》，康泰著《吴时外国传》。
公元229年（吴黄龙元年），四月孙权称帝，是为吴大帝；在南郊筑坛祭天。传有黄龙蟠于江心矶上积日方去，遂改元黄龙。由建业迁富户千家落籍武昌，居民增至10万。于西山建避暑宫、读书堂。颁屯田令，鼓励垦荒。武昌为全国四大铸镜中心之一，有“铜镜之乡”美誉。九月迁都建业，陆逊辅太子孙登留守武昌，为吴陪都。
公元238年（吴赤乌元年），传武昌麒麟现。
公元265年（吴甘露元年），九月，末帝孙皓自建业迁都武昌。不愿意离建业者编唱“宁饮建业水，不食武昌鱼”童谣，樊口鳊鱼始名“武昌鱼”。次年十二月还都建业。
公元271年（吴建衡三年），吴监池司马孟宗卒。宗居武昌，事母至孝，民间流传“孟宗哭竹冬生笋”故事。
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